孤独症谱系障碍(autismspectrumdisorder,ASD)的发病率逐年上升。
美国疾病预防控制中心年发布的统计数据表明,年美国儿童ASD的患病率已达到14.7‰,相当于68名儿童中即有1例ASD。
对大量同卵双胞胎的调查研究显示,遗传和环境因素是ASD发病的主要原因,其中一个重要的环境因素是肠道微生物失调。
新近的研究表明,肠道微生物通过调控宿主肠道神经内分泌系统、表观遗传学等途径影响ASD的发病。
本文综述了目前关于肠道微生物与ASD的研究进展,将有助于更好地了解ASD发病的生物学机理,并从调控肠道微生物的角度为ASD的潜在治疗提供新思路。
1肠道微生物与ASD发病有关脑肠轴(brain-gut-axis)包括中枢神经系统、自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)、肠道内神经系统等,各部分功能相互协调、相互影响。
研究发现,血液中约70%的物质来自肠道,其中36%的小分子物质由肠道微生物产生。
肠道微生物通过微生物-肠道-大脑轴不仅影响人体的生理健康,还影响人的神经心理和行为。
临床研究显示,ASD与肠道微生物之间存在相关性,该关联对于相当一部分ASD儿童具有临床意义。
有研究表明,ASD儿童肠道微生物多样性和菌群数量的改变均与ASD病情严重程度显著相关,而与肠道症状和饮食构成无关;
也有研究表明,ASD儿童肠道微生物改变与其肠道症状、饮食构成和ASD病情严重程度均相关,但是与ASD症状相关性更显著。
研究发现,ASD儿童肠道中的普氏菌、粪球菌和未分类的韦荣球菌明显减少;厚壁菌/拟杆菌的比例低于正常人;
病情严重的ASD儿童肠道中放线菌和变形菌、脱硫弧菌和普通拟杆菌明显增多,革兰氏阴性的脱硫弧菌和普通拟杆菌数量显著增多;
ASD儿童肠道中的梭状芽孢杆菌、溶组织梭菌的数量显著多于正常对照组。正常人肠道中罕见脱硫弧菌和萨特菌,而约50%的ASD儿童以及超过50%有胃肠症状的ASD儿童肠道中分别可检测到这两种细菌。
ASD还可能与真菌的过度增殖有关。研究发现,ASD儿童尿液中真菌感染的标志物D-阿拉伯糖醇的含量显著高于正常人;
ASD儿童使用如制霉菌素、氟康唑和酮康唑等抗真菌药后,ASD症状也有所改善。
动物实验表明,革兰氏阴性病原菌脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)导致的炎性反应可引发ASD;
此外,LPS还会导致谷胱甘肽水平的降低,增加ASD和共济失调等疾病的发生风险。
Hsaio等发现,ASD模型小鼠有肠道渗透性增加和肠道微生物的改变;而外源性给予人类肠道共生的脆弱拟杆菌能够恢复ASD小鼠正常的肠道渗透性和肠道微生物构成,并改善其焦虑行为、异常的社交行为和重复刻板行为,改善其感觉、运动能力。
2肠道微生物与ASD发病相关的机制2.1肠道微生物代谢产物的作用及对肠壁和血脑屏障通透性的影响短链脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFA)是肠道微生物主要的代谢产物,其中乙酸、丙酸和丁酸占SCFA总量的90%~95%。
动物模型和流行病学研究表明,SCFA与ASD发病有关。丙酸(propionicacid,PPA)是肠道微生物代谢产生的一种短链脂肪酸;向大鼠体内注射PPA可引起社会交往障碍等ASD样行为。
ASD儿童体内丙氨酸显著高于正常人;丙氨酸能透过血脑屏障,并与抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)竞争,导致大脑加速产生GABA,过量的GABA可导致小鼠出现社会交往障碍。
梭菌释放外毒素和丙酸盐,而丙酸盐会导致大鼠出现ASD样行为;艰难梭状芽孢杆菌产生的甲酚会降解谷胱甘肽,加重ASD。
ASD模型小鼠血液中有较高水平的4-乙基苯酚硫酸盐(4-ethylphenylsulphate,4EPS),将4EPS注入到正常小鼠体内后可导致其出现ASD样行为。
正常的血脑屏障是脑发育和功能完整性的关键,血脑屏障的发育有赖于正常的肠道通透性与肠道微生物。
一方面,肠道微生物对肠道屏障完整性的维持十分重要。
动物实验证实,在全肠外营养大鼠模型中静脉添加SCFA可以有效维持肠绒毛高度、宽度及隐窝深度,维持肠上皮细胞完整性。
无菌鼠肠道上皮的完整性受损,而添加肠道微生物代谢产物丁酸后,肠道屏障能够恢复正常。
此外,丁酸还可以促进肠道Caco-2细胞机械屏障分子蛋白ZO-1蛋白和Occludin蛋白-5的表达。
另外一方面,血脑屏障的通透性受肠道微生物影响。
LPS引发ASD与其炎性反应增加血脑屏障的通透性有关。
和具有正常肠道微生物的小鼠比较,胚胎期无菌的小鼠肠道紧密连接蛋白Occludin及Claudin-5的低表达,血脑屏障通透性增加,并且持续到幼年甚至成年时期。
2.2肠神经系统和迷走神经的双向调控肠神经系统和迷走神经为肠道和大脑提供了双向联系途径。肠炎沙门菌可通过迷走神经扩散到大脑。
给予小鼠益生菌可改善其抑郁行为,改变相应的脑神经递质;而切除迷走神经能减轻益生菌的这些作用,表明迷走神经对肠道微生物和大脑之间的联系是必须的。
空肠弯曲杆菌感染导致焦虑行为明显增加;肠道微生物可导致内脏感觉神经核,尤其是孤束核的c-Fos表达迅速增加。
2.3线粒体功能紊乱线粒体功能紊乱会损害能量高度依赖的神经发育过程,与ASD发病密切相关。
约5%的ASD儿童有线粒体功能紊乱;梭菌、脱硫弧菌、萨特菌和拟杆菌等ASD相关菌群的代谢产物PPA可通过促使线粒体三羧酸循环中PPA到丙酰辅酶A(propionyl-CoA)的过程异常,引起线粒体功能紊乱,并导致ASD以及其他的神经行为问题。
2.4神经内分泌机制肠道微生物可直接影响宿主的HPA轴;而宿主分泌的应激相关的神经化学物质肾上腺素、去甲肾上腺素等,可作用于细菌信号途径,促进细菌增殖。幽门螺旋杆菌利用左旋多巴(L-DOPA)促进生长,而抗生素抑制该菌可增加L-DOPA的利用度,因而缓解神经认知紊乱。
2.5表观遗传学改变DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等表观遗传学因素是ASD发病的机制之一;肠道微生物可通过多方面改变表观遗传学。
肠道微生物的代谢产物SCFA可影响表观遗传学调控的关键酶。例如,丁酸可使组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)乙酰基从组蛋白转移,是HDAC的抑制因子;丙酸、乳酸和丙酮酸也是HDAC抑制剂。
肠道微生物依赖HDAC-3调控肠道黏膜的炎症反应。肠道微生物能合成叶酸和维生素B12,后两者对DNA的甲基化和组蛋白非常重要。
此外,肠道微生物可分泌小编码RNA,并与宿主交互作用。
3针对肠道微生物的治疗近年来,通过改善肠道微生物对ASD儿童进行干预来的研究取得了一定进展。美国1名3岁中重度ASD男童,口服阿莫西林第4天后症状显著改善。
嗜酸乳杆菌能明显改善ASD儿童的眼神交流、社会交往和反馈行为等。33名ASD儿童服用含有5种益生菌的胶囊和1种来自乳酸菌裂解物的免疫激活剂21d后,29名儿童的语言沟通、社会交往、感觉、认知以及行为等方面的症状明显改善。
2例ASD儿童接受粪菌移植治疗后,行为学表现明显改善,但机会感染增加。目前,有1/5的医生建议,ASD儿童常规给予益生元治疗。
由此可见,干预肠道微生物能改善一部分ASD儿童的行为学表现,也从另一方面说明ASD发病与肠道微生物异常有关。
目前的研究已经证实ASD与肠道微生物之间存在密切联系,但尚不明确肠道微生物是ASD的发病原因还是结果,或者只是一种混淆因素。
目前的研究表明,以肠道微生物为靶标进行干预对ASD的治疗具有积极意义,但需要大样本的临床随机对照研究来进一步证实其作用,严格地评估其安全性和有效性,并采用更严格的实验方法,进一步明确肠道微生物影响ASD发病的机制。
肠道微生物将会是ASD研究的重点方向之一;以肠道微生物作为靶标的食物、益生菌、益生元、合生元、益生素、粪菌移植等方法有望用于ASD的治疗。
文章来源：医院发育医院儿科
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