前言
最近顶级遗传学杂志NatureReviewGenetics在线发表了Autismgenetics:Opportunitiesandchallengesforclinicaltranslation（pmid：，回复数字获得全文），游侠翻译部分重要章节以飨各位读者。
背景介绍
自闭症谱系障碍（ASD，又称孤独症）是广泛性发育障碍的一种亚型，以男性多见，起病于婴幼儿期，主要表现为不同程度的言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板。约有3/4的患者伴有明显的精神发育迟滞。近年来对ASD的遗传致病基因位点的鉴定取得了巨大的进展，目前发现与ASD相关的致病基因有数百个，大部分致病位点都是罕见的并且突变类型多样，包括单碱基改变到数百万个碱基的重复与缺失。除了遗传自父母的突变外，新发突变导致的ASD随着全外显子测序的普及变得越来越多。据估计罕见的遗传变异导致的ASD大约占所有ASD的10%-30%。这其中就包括很多知名的致病基因如TSC1/TSC2、FMR1等，需要说明的是这些基因变异后，患者除了有ASD表现外还有其他临床表型。常见遗传变异（如SNP）同样对ASD的发病有一定的影响，虽然每个SNP的作用有限，但是很多SNP累积起来估计可以占到发病原因的15%-50%。与通常认为的相反，作者认为目前的遗传学发现已经能够对某些患者或家庭的临床实践有所帮助。
检测技术发展
年开始出现的核型技术可以分辨5MB以上的缺失或重复变异和染色体易位，后来荧光原位杂交技术（FISH）可以对已知的小的染色体变异进行检测。
接下来的技术突破是染色体微阵列技术（CMA），包括比较基因组杂交（aCGH）和单核苷酸基因分型（SNParray），CMA可以在全基因组范围内对拷贝数变异（CNV）进行检测，相比核型分析来说，分辨率更高。由于其高性价比和高分辨率，包括ACMG在内的行业协会普遍推荐对ASD患者首先进行CMA检测。而近年来随着全基因组测序与全外显子测序的普及，针对单碱基变异和小的插入缺失的检测变得更有吸引力。子代与亲代相比，在全基因组水平平均有75个新发突变，而在外显子编码区平均只有1到2个新发突变。以上这些检测手段对于ASD的风险预测、诊断和治疗有着重要意义。当然以上技术也存在着局限性，比如CMA不能检测平衡易位与倒位，其分辨率也取决于使用的平台。而全外显子测序（WES）与全基因组测序(WGS)对于检测CNV不是很可靠（这里游侠不能苟同，全基因组检测CNV还是非常准确的，关键是选择合适的算法与正常对照）。另外选择WES或WGS会产生很多临床意义不明（VUS）和与患者主诉不相符的意外发现位点（incidentalfindings）。
ASD致病基因聚集于某些信号通路
截止年12月份，AutDB数据库中已经收集了多个ASD相关致病基因，需要说明的是这些基因引起ASD的证据级别是不同的，这里有一个挑战，如果一个基因只有非常少的案例报导，那么这个基因并不等于就是致病基因。CMA与WES的应用发现了大量的罕见的新的变异位点，最近一项由自闭症基因组计划（AutismGenomeProject）组织的对个ASD患者进行CMA检测发现有4.6%的患者携带有新发的罕见的CNV变异。
而Simons自闭症基金会组织的研究发现有10%的患者携带新发的罕见CNV变异。然而有意思的是，对于有两个孩子患病的ASD家庭，有三分之二的致病变异却并不相同，这与经典的遗传学机制有很大的区别，这也说明ASD在家庭内存在遗传异质性。当将以上不同的数据库汇合整理后发现有以下区域的CNV与ASD密切相关，包括q21,2p16(NRXN1),3q29,7q11.23,15q11–q13,15q12,15q13,16p11,16q23and22q11。而通过整合WES数据发现CHD8基因在ASD发病过程中发挥重要作用。
为了更好的了解自闭症的发病机制，那么很有必要研究一下这些已知的致病基因是否集中于某些生物处理通路上呢，或是在某些特殊类型的细胞或特定发育阶段内才会被激活表达。通过基因富集分析发现，这些ASD已知致病基因或区域主要集中在以下通路：突触性号传递、染色质重构、WNT信号传导、转录调节、与FMR1相关，或者更广泛地说是MAPK性号通路。
临床中的遗传知识
早在年，科学家们就发现ASD患者还有另外一些并发症，比如胃肠道、免疫学及睡眠问题，遗传学研究也确认了某些基因变异确实会引起其他的并发症，具体见下表
举例来说1q21.1区域重复除了引起自闭症的表型外还会引起智力低下、癫痫和精神分裂症。而这种多效性不仅仅存在与CNV变异，同样存在于点突变，如SCN2A点突变不仅使ASD患病风险急剧增加，同时也会引起智力低下、癫痫、精神分裂症和发作性共济失调。需要说明的是这种基因的多效性不仅仅作用于中枢神经系统，比如染色体3q29区域缺失同样会增加胃肠道问题和心脏缺陷的风险。
了解某个基因变异引起的所有临床表型特征是一个艰巨但有意义的工作，因为它为处理ASD患者的并发症提供了宝贵的知识。首先，在个体发病之前，了解遗传变异可以有效地指导对疾病的主动监测和早期干预；其次，根据突变的致病基因，可以了解患者具体的受影响的生物学机制，在某些情况下可以指导靶向用药，另外，遗传信息还可以指导行为干预的方法。最近一项研究对名ASD患者进行CMA分析后，名找到遗传变异，其中55%的患者改变了临床管理方案。
对于很多ASD患者家庭来说，明确引起他们孩子ASD的致病原因非常重要，很多家长会询问是否是因为他们干了某些事情或家庭环境导致了孩子患有ASD。在针对50名接受基因检测的家长中进行问卷调查，有三分之二的家长认为这个结果对他们的家庭和孩子是有帮助的，这样的结果有助于减少家长再去其他地方寻找答案，而这样的寻找经常是徒然的、昂贵的和对治疗没有任何帮助。另外寻找到致病基因有助于让这样的家庭与携带有相同致病基因的家庭建立联系，便于他们获得理解与支持。
遗传咨询
家里有ASD患者的家长经常会询问将来生二胎的患病风险以及患者的兄弟姐妹患有ASD的风险，普通人群患有ASD的患病风险为1%，当没有进行基因检测或基因检测没有确定致病基因时，对于家里已经有一个ASD先证者的二胎患病风险为10%-15%，当家里已经有2个小孩患有ASD时，将来三胎患病的风险男女有所不同，如果是男孩患病风险高达50%，如果是女孩患病风险为12%。因为ASD男性患者比女性患者更多，男孩携带某基因位点患病，女孩携带相同位点不一定患病，同样的如果先证者是女孩，那么二胎患病风险要比先证者为男孩的患病风险更高。而如果通过基因检测寻找到致病基因的话，二胎的患病风险将会更加精确一些，比如某ASD患者检测有22q11.2重复变异，那么二胎患病风险就为50%。但是有些时候，比如该基因变异的外显率很低或未知时，要想准确评估二胎的患病风险就比较困难。
下图右边为找到致病基因后针对个体的患病风险评估。
临床基因检测推荐
目前各个行业协会对于ASD患者是否进行基因检测的意见并不统一，即使是在美国这样的发达国家也没有在临床实践中被完全稳定地执行。虽然在过去的15年中，ASD患者进行基因检测的绝对数目在增加，但是最近对美国得克萨斯州的ASD患者家长进行调研发现，80%的家长从来没有听说过ASD需要基因检测。只有当ASD患者有其他并发症时，比如智力低下或其他畸形时才会被推荐基因检测，这会导致只有很少一部分致病基因被发现，并且基因型与表型关联的研究也会大大减慢。这里可能有几个原因为什么临床不太愿意推荐ASD患者进行基因检测。第一，临床医生对遗传学不了解，而且他们也不了解基因检测结果如何解读，这就导致他们不愿意下单；第二，临床医生认为目前ASD进行基因检测的理由不充分，这可能是因为医生没有意识到基因检测有助于二胎生育指导；第三，临床医生无法下单因为当地没有提供基因检测的机构或者是基因检测太贵。
读后感
在游侠看来，临床医生不愿意推荐基因检测的原因可能是检测的确诊率太低，为了提高阳性率，建议综合征型和有家族史的ASD患者进行基因检测，ASD的致病基因实在是太多，基因变异类型既有点突变与indel还有大片段的CNV变异，从检测平台上来看，全基因组测序必定是趋势，但是针对FMR1的动态突变检测不可忽视；而从数据分析与解读来看，需要研究ASD的相关机构与基金会共享数据，加快变异位点的精准解读。另外对于自闭症的治疗干预来说，游侠特医院儿童保健科，她们在自闭症的临床诊断与行为干预中积累了丰富的实践经验。
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