学术笔记Molecularmechanisms,Circuitryinsights,andthenon-humanprimatemodelforAutismSpectrumDisorders6月9日下午，来自中国科学院上海生命科学研究院神经科学研究所的仇子龙研究员受麦戈文脑科学研究所的李毓龙研究员的邀请来到北京大学，在王克桢楼会议室为大家带来了一场题为“Molecularmechanisms,Circuitryinsights,andthenon-humanprimatemodelforAutismSpectrumDisorders”的学术报告。仇子龙研究组正在从神经系统的各个层面对自闭症的分子机制进行深入的研究，并在尝试建立多种自闭症的动物模型。研究组结合分子、生化、光遗传和行为学等手段，专注于研究甲基CpG结合蛋白（MECP2）基因导致人类自闭症谱系障碍发病的原理。仇子龙研究员在报告中首先简要介绍了AutismSpectrumDisorders（ASD）自闭症谱系障碍及其相关的行为异常表型，以及与这种疾病相关的基因。随后，他具体介绍了MECP2可以通过调节microRNA的加工，进而影响基因的表达，此外，MECP2还会影响神经元的投射和神经环路的建立。最后，他介绍了构建的自闭症谱系障碍的非人灵长类动物模型，并对其相关实验数据进行了分析。这些工作对于理解ASD的发病原理，并最终为治疗这种疾病提供了非常重要的理论依据，有着非常重要的意义。1MECP2介导的自闭症发病的分子机理MECP2是一种甲基CpG结合蛋白，其功能缺失突变，是雷特综合症（Rettsyndrome，RTT）的主要原因，而MECP2基因的拷贝数增多，可能会导致人类自闭症谱系障碍。因此，MeCP2蛋白的表达量对神经系统的正常发育和功能维持起着至关重要的作用。MeCP2以前被普遍认为是一种转录抑制因子，结合甲基化的DNA并招募组蛋白脱乙酰化酶来抑制靶基因表达。通过对MECP2基因敲除的小鼠深度测序，研究组发现敲除组小鼠的成熟microRNA的表达量显著上升，而这些microRNA被认为可以抑制多种蛋白的表达。为了进一步研究这一作用的机制，研究组发现MECP2与细胞核内microRNA前体剪切加工复合物组分DGCR8（DiGeorgesyndromecriticalregion8）有直接的相互作用，这种相互作用表现为，MECP2与Drosha竞争性地与DGCR8的C端脯氨酸富集区相结合。在这一过程中，MECP2第80位的丝氨酸起着非常重要的作用。Ser80磷酸化的MECP2能够与DGCR8相结合，而当钙离子内流时Ser80去磷酸化，从而使MECP2从DGCR8上脱离下来，DGCR进一步与Drosha结合对microRNA前体进行剪切加工。以上现象说明MeCP2调控基因表达除了直接与DNA相结合外，还可以通过调控microRNA的表达影响下游基因的表达。研究还表明，MeCP2表达过量会通过抑制miRNA的剪切加工过程，导致神经元树突发育受阻，包括树突的生长和树突嵴的发育。MeCP2可控制脑富集的miR-加工，从而调节其下游靶基因。将MECP2第80位的丝氨酸突变为丙氨酸后，树突的生长得到了极大的恢复。同样，补充miR-也会恢复树突的生长。这表明MECP2通过控制microRNA的加工，调节神经发育。2MECP2会改变神经环路投射MECP2不仅会影响基因的表达，也会影响神经环路的投射。在这一部分，仇子龙研究组在MECP2转基因小鼠模型中研究了多种神经环路的发育和功能。神经环路的研究主要有两种方式：（1）研究特定脑区之间的投射；（2）研究特定类型神经元的投射。研究发现，在MECP2转基因小鼠模型中，更多的位于BLA（thebasolateral
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