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年，神经科学家IvanGalimberti在一个聚焦罕见病研究的会议上遇到了一名身患Phelan-McDermid综合征（PMDS）的七岁小男孩。这个孩子的动作不协调，基本不会说话，也不愿与其他人进行眼神交流。和其他PMDS患者一样，男孩的第二诊断认为他存在自闭障碍。医生已经弄清这名男孩的疾病是由SHANK3其中一个等位基因缺失导致的。基因一般都是成对出现，但这名男孩的SHANK3基因仅剩下一个拷贝，这使得他不能产生足够数量的结构蛋白来维持神经突触的稳定以及神经元间的信息传递。
诺华生物医学研究中心（NIBR）科学家Galimberti与其在NIBR和弗雷德里希?米歇尔研究所（FMI）的同事们共同发现了一个能够治愈该疾病的潜在方法。通过抑制另一个被称为CLK2蛋白的活性，缺失Shank3基因的神经元之间的信号传导又可以重新开启，同时他们还发现Shank3缺失小鼠的社交能力也因此恢复，该论文于今年2月4号在线发表于《科学》（Science）杂志。
“能够遇到这样一个患者，他的基因缺陷正是我们研究所在，真是太有激励作用了。”论文通讯作者、NIBR发育与分子通路部门研究员Galimberti说：“我们和FMI一起加快了研究步伐，以最快的速度发现并验证新的治疗靶点，希望新技术的应用能让这名患者早日康复。”
这个发现也许还和特发性自闭症患者的治疗相关，这类患者首先被确诊的疾病就是自闭症。年的一个分析研究发现，自闭症患者中有0.69%存在SHANK3基因突变，有超过2.12%的患者伴有中度至重度的智力障碍，也许这些患者也能从CLK2抑制剂的治疗中获益。
“从新药发现的角度看，CLK2是一个易于操作的靶点”论文第一作者、Galimberti研究团队的博士后研究员MichaelBidinosti说：“这个药是一个蛋白激酶，过去已经有很多蛋白激酶相关的药物研发成功。”
发现关键蛋白质
这个研究团队是在一个蛋白质组学的大型实验中偶然发现了这个药物靶点。他们与NIBR的蛋白质谱专家合作，将缺乏Shank3基因的小鼠神经细胞产生的蛋白质谱与对照组正常小鼠的神经细胞蛋白质谱进行对比，从而弄明白哪种蛋白的异常是导致Phelan-McDermid综合征的原因。具体操作方法是通过测量蛋白质磷酸化的数量来反应蛋白质的活性，研究者发现几种在Akt/mTORC1分子信号通路上的蛋白，活性存在明显差异。
在Shank3基因缺失的神经细胞中，这些蛋白质的磷酸化程度较低，由此可以推测患病神经元的Akt/mTORC1信号通路的信号传递已经终止。而之前就有科学家提出Akt/mTORC1信号通路和自闭症的发生关系密切，所以这次的新发现也让研究团队深受鼓舞。
蛋白质组学实验还发现Shank3基因缺失的细胞其蛋白激酶CLK2的表达水平是正常细胞的两倍。科学家又设计了其他实验证明CLK2的增加是导致Akt/mTORC1信号通路终止信号传递的原因。而这个关于CLK2和与其对应的分子信号传导通路之间关系的意外发现，也为自闭症症候群（Shankopathies）的治疗和研究提供了新的途径。
自闭症研究新局面
在发现CLK2这个潜在治疗靶点之后，研究人员还需要利用细胞以及动物模型来验证这个靶点，而这个过程要求研究人员对电生理相关的知识有深入了解，同时还要明白如何对实验动物的行为进行测定。幸运的是，NIBR的研究员早已和FMI的专家建立起了定期合作沟通的机制。FMI是诺华和巴塞尔大学共同建立的一所研究院，那里的专家AndreasLüthi和PicoCaroni能够为接下来的研究提供技术支持。Lüthi是焦虑症方面的研究专家，对神经电生理有深入的研究，而Caroni的研究主要北京白癜风治疗要花多少钱北京中科白殿疯医院好不好
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