撰文
Qi
#神经科学与脑科学#
在自然界中，雄狮往往能很快分辨出侵犯了自己领地的“陌生人”性别，如果入侵者同样是雄性，它们就会立即发起进攻，而如果是雌性，它们通常会发起礼貌的求爱行为。与此相反，母狮同行表现出母性光辉而非领土侵略性，它们主要对任何威胁它们幼崽的目标发起进攻。经过数百万年的进化，这种典型的性别依赖性社会行为已经融入动物大脑。
图源：百度性激素对性别依赖性行为产生深远影响，在终纹床核(BNSTpr)、内侧杏仁核(MeA)、视前下丘脑(POA)和下丘脑腹中侧腹外侧区(VMHvl)中的神经元已被证明可调节性别或发情状态依赖的交配和攻击表现，虽然对这些区域的研究发现了许多转录组定义的细胞类型，但对性别或发情状态依赖性的表达差异基因还知之甚少。
年1月21日，来自斯坦福大学的NiraoM.Shah团队在Cell杂志上发表了一篇题为Afunctionalcellularframeworkforsexandestrouscycle-dependentgeneexpressionandbehavior的文章，研究人员对BNSTpr、MeA、POA和VMHvl这四个表达雌激素受体1（estrogenreceptor1,Esr1+）的结构进行了scRNA-seq和核糖体亲和纯化技术（TRAP-seq），确定了个在性别或发情状态之间差异表达的基因。通过标记单个Esr1+细胞类型的差异表达基因作为切入点，研究人员发现BNSTprTac1/Esr1和VMHvlCckar/Esr1这两种细胞类型对于雄性的性别识别和雌性的交配行为是必不可少的。总之，这一研究表明哺乳动物大脑中存在大量不同的性别和发情状态依赖性的细胞类型，这些细胞的投射和功能特化使性激素反应性群体能够调节不同的社会行为。
成年男性将睾酮维持在稳定状态并可靠地启动性激素依赖的社会行为，女性则表现出性激素滴度的周期性变化，而发情期的峰值滴度能打开性接受的窗口。由于这种周期性变化可能会混淆对DEGs的识别，因此，研究人员构建了具有雌激素和孕酮启动的发情期性接受雌鼠（FR）和相对的发情间期性不接受雌鼠（FNR）。研究人员对来自成年的FR、FNR和性腺完整的雄性小鼠（M）的BNSTpr、MeA、POA和VMHvl进行了TRAP-seq，共鉴定了性别相关的个差异表达基因（sDEGs），以及发情状态相关的个差异表达基因（eDEGs）。由于两组之间存在重叠，最终得到个在性别或发情状态之间存在差异表达的基因。基因本体分析揭示了这些DEGs在突触传递、类固醇激素相关通过、外周生殖器官通路等中显着富集，而疾病本体分析揭示了与多种性别偏向性障碍相关的富集，比如说自闭症谱系障碍。
接下来，研究人员通过原位杂交（insituhybridization,ISH）检测DEGs在不同Esr1+群体中的分布，不同基因在不同群体中的广泛或受限表达说明这四个Esr1+群体中的细胞类型存在相当大的异质性。为此，研究人员用三组小鼠四个结构的Esr1+神经元的snRNA-seq来表征DEGs在单细胞分辨率下的分布情况并试图确定单个细胞类型相对于群体中其他Esr1+细胞类型的行为作用。他们发现，与FR和FNR相比，BNSTprEsr1群体中的BNSTprTac1/Esr1细胞类型在M中显着上调，随即，他们通过向成年雄性Tac1Cre小鼠递送AAV-flex-DREADDi:mCherry抑制BNSTprTac1/Esr1神经元活性，在嗅尿测试中，这种处理导致了雄鼠对性别判断的丧失，相反，对其余的BNSTprTac1-/Esr1细胞群体的抑制则不会破坏尿液偏好性。因此，研究人员推断这类神经元仅对男性对于性别识别、与雌性交配和对雄性的攻击性至关重要。
VMHvlCckar/Esr1高度富集于FR小鼠，且已知Cckar信号调节雌性交配，抑制Cckar则会导致雌性交配不佳。基于此，研究人员想知道VMHvlCckar+/Esr1或其余的VMHvlCckar-/Esr1细胞对雌性交配和其他社会互动的贡献。VMHvlCckar+/Esr1细胞类型的化学遗传学抑制显著抑制了CckarCreFR小鼠的性行为，且雌鼠用来实现交配所采用的背屈姿势减少了8倍，并增加了对异性的排斥行为。若在哺乳期实施对CckarCreFR小鼠的抑制则不会影响对“带娃回巢”的表现，对剩余VMHvlCckar-/Esr1细胞的抑制则会影响母体表现，说明VMHvlCckar+/Esr1或其余的VMHvlCckar-/Esr1细胞以互补方式分别调控雌鼠性行为和母体表现。
先前已经报道VMHvlEsr1神经元向下丘脑前腹侧脑室周围核(AVPV)的投射对于FR小鼠的交配至关重要，那么前面发现的VMHvlCckar+/Esr1细胞是否优先投射到AVPV中呢？研究人员向CckarCre雌鼠的VMHvl递送了一种标记突触前末端的依赖于Cre的突触素：mCherry（Syp：mCherry）腺相关病毒，或一种仅能在Cckar缺陷细胞中表达的病毒。在Cckar+组的AVPV中能观察到更多的mCherry，然而这种投射在雄性小鼠中减少了10倍，这与先前所报道的VMHvlEsr1神经元向AVPV的投射具有二态性的结论一致。
总的来说，这项研究确定了在不同性别或发情状态的四种Esr1+表达群体中的差异表达基因，以及介导雄性或雌性小鼠社会行为的特定细胞类型的功能特征。
本文的通讯作者NiraoM.Shah教授将他的团队所完成的这项工作比作“大海捞针”，Shah教授说，“对典型的性别识别、约会、交配或仇恨行为表现至关重要的细胞可能占小鼠大脑中所有细胞的不到0.%。‘第一根针’是小鼠大脑中这四个微小结构中的对雌激素有响应的细胞群，而那些分别调节男性对性别识别、以及女性对性接受能力的具体BNST和VMH细胞类型则是大海捞针中的‘针中之针’。当然，除了这项研究中已经鉴定出的两种细胞类型外，BNST中的其他35种性激素反应细胞类型和VMH中的其他26种等效细胞类型中的每一种正在执行什么任务，现在仍是一个谜。”
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