作者：RachelZamzow
翻译：红猪
编辑：游识猷
泰勒·斯蒂文森的家人在说话时从不将他排除在外，但是他们也从不指望他会参与对话。即使他开口，也最多说出一些零碎的东西来，要么是木偶大鸟的半句台词，要么就完全是胡言乱语。
所以，有一天当泰勒开始用歌唱般的尖细嗓音表达自己的想法时，他的母亲黛比·斯蒂文森反而不知所措了。“我当时真的太震惊了。”她说。随即她就流下了喜悦的泪水。这一幕发生在年末，当时泰勒16岁。在之后的一年里，他那曾经潦草的回答发展成了三、五个单词的简单句子。像“我挺好，谢谢”之类的短句成了他经常挂在嘴上的话。
泰勒是一名脆性X综合征（fragileXsyndrome）患者，这是一种遗传疾病，会造成终生智力缺陷。它的患者有三分之一还患有自闭症。泰勒并不属于这三分之一，但他的身上的确有一些和自闭症相似的症状，比如很难使用语言。起初，黛比不知道儿子的情况为什么会改善。或许是他新上的中学促使他好转？又或许是耗日持久的密集治疗终于见到了成效？
后来她开始猜想是儿子正在服用的一种新药起了作用：几个月前，泰勒参加了一种名叫“mavoglurant”的药物的临床试验，它由制药业巨头诺华公司生产，专门治疗脆性X综合征患者。黛比是在为非营利组织“脆性X研究基金会”（FRAXAResearchFoundation）做志愿募款工作时听说这项试验的。由于目前还没有受到批准的药物能够治疗脆性X综合征，她替儿子报名参加了试验。
泰勒在年9月参加了这个为期12周的试验，开始每天服用两粒药——可能是mavoglurant，也可能是一种安慰剂，母亲黛比和几位研究者都不知道泰勒服用的是哪一样。一家人每月一次从居住地纽约飞到乔治亚州的亚特兰大，到38个药物试验点之一的埃默理大学去填写问卷，并接受行为学测试。
短短几个月内，黛比就注意到泰勒的行为出现了细微的变化：他懂得在需要帮助的时候开口了，他的焦虑也减轻了。当试验进入第二个较为长期的阶段，他和其他参与者要服用mavoglurant超过一年时，他的情况依然在继续好转。黛比开始相信，儿子的进步确实是药物的功劳。
但接着意外发生了：年2月，FRAXA志愿者的圈子里开始流传起了试验效果不佳的消息。几个月后，当黛比带着儿子到埃默里接受下一个疗程时，研究者告诉他们诺华要暂停试验了。“我当时惊讶得说不出话来。”黛比说，“我心想，就算只有四分之一的人看见了我儿子那种程度的进步，大家也肯定会批准这种药物的——因为我们已经没有别的希望了。”
当泰勒的药物用完之后，他的巨大进步开始消退。又过了短短几个月，他说出的句子再次缩成了零碎的单词，现在他对别人的提问大多不予理睬，就跟试验开始前一样。
看到儿子这样，黛比受的打击最大。她希望研究者好歹记录了泰勒的进步，但是后来她知道，这项试验在开始之前就注定要失败了。从一开始，它就埋下了两个深层缺陷：实验设计是错误的，对药效的评估也不充分。对年6月从FRAXA基金会那里听说试验失败的那些家庭而言，这个消息简直是晴天霹雳。“我简直吓坏了。”黛比说，“这种药物被叫停，只是因为它没有得到恰当的评估吗？”
试验人群不对，用来评估药物的量表也不对。图片来源：VanessaMcKeown/Spectrum
被叫停的药物们
原来，这项试验的失败并不是一个孤立事件。同样的问题困扰了三种最有希望治疗脆性X综合征的药物试验，包括罗氏制药和现已倒闭的海滨医疗公司（SeasideTherapeutics）在过去十年运营的两个项目。由于设计缺陷的阻碍，这些项目全都砸了锅。到年末，这三种药物全部从研究渠道中撤回。到了今天，已经没有什么药物被批准用来治疗脆性X综合征了。
自闭症也是如此。在试验中被证明有效的药物种类微乎其微，还有好几种因为试验设计不当而失败。只有两种，利培酮（risperidone）和阿立哌唑（aripiprazole）获得了美国食品药品监督局（FDA）批准治疗自闭症，而它们本来的作用是缓和易怒反应。还有少数几种药物是治疗多动症和癫痫的，而这两种疾病常和自闭症相伴。然而哪种药物也治不好自闭症的核心症状：社交障碍和重复性行为。
比如有过一份初步报告，指出肠胃激素分泌素（secretin）能提高自闭症患儿的语言能力。然而最初的兴奋很快退去，因为后续的大型研究并不支持这个说法。还有专家建议用西酞普兰（citalopram）和氟西汀（fluoxetine）等抗抑郁药物来减少自闭症患儿的重复性行为，但是这些药物的临床试验同样未能见效。
这一系列挫折使斯蒂文森家和其他患者家庭的选择变得越来越少。大多数自闭症或脆性X综合征患者只能依赖于行为治疗。无奈之中，有人开始尝试大麻之类没有科学依据的另类疗法。黛比担心，这些备受瞩目的失败会使其他患者家庭不愿再参与临床试验。
设计缺陷和评估不当的问题始终困扰着自闭症药物的临床试验，一些曾经有望成功的药物为此纷纷失败。另外，许多研究始终在范围广大的参与者身上验证药效，在纽约州发育障碍基础研究所自闭症治疗研究实验室的主任埃里克·伦敦（EricLondon）看来，这种做法对于像自闭症和脆性X综合征这样高度异质性的疾病是很不恰当的。“这也是药物试验失败的首要原因。”他说。
不过，现在有一种新的药物研究方法正在打破这种失败和失望的规律。有科学家正与工业界及联邦机构的同仁合作，尝试对自闭症临床试验做大幅修正，想以此设计出更好的研究项目，用更巧妙的方法将参与者结成群组、评估他们的症状。一句话，他们希望能设计出新的试验程序。
回到年代初，当时有一小群研究者尝试阻断脆性X综合征的主要机制，想以此抑制这种疾病的症状。脆性X综合征是由遗传变异造成的，变异减少了一种叫做FMRP的蛋白，有的变异还会使患者完全丧失FMRP。这会使身体无法抑制其他蛋白的制造，其结果就是蛋白在突触大量生成。而突触是神经元相互沟通的地方，蛋白在这里堆积，就会破坏神经元之间的联系。研究者认为，这就是脆性X综合征患者出现学习障碍和行为异常的原因。
研究者的对策是阻断一种mGluR5蛋白。这种蛋白的功能是抑制FMRP的常规作用，只要阻断了它，或许就能恢复FMRP的功能、从而使脆性X综合征患者的突触恢复蛋白平衡了。令研究者欣喜的是，这个办法真的奏效了——在小鼠身上。一连串研究显示，在脆性X综合征的小鼠模型中，mGluR5阻断剂恢复了正常的突触功能，并且改善了小鼠的学习行为。芝加哥拉什大学的儿科、神经科学和生物化学教授伊丽莎白·贝里-克拉维斯（ElizabethBerry-Kravis）表示，到今天已经有30多篇论文证明了mGluR5阻断剂在动物模型中的效果。“对某项机制搜集到这样大规模的基础科学证据，这在医学研究上是不多见的。”
受到这些证据的鼓舞，几家制药公司开始对脆性X综合征的患者开展临床试验。年，英国的Neuropharm有限公司赞助了一项12名患者参加的临床试验，结果发现一种叫做“非诺班”（fenobam）的mGluR5阻断剂能缓和病人对于声音的过度敏感，而这正是脆性X综合征患者的一个常见症状。同一年，诺华也在七名缺乏FMRP的脆性X综合征患者身上试验了mavoglurant，结果他们的多动症、社交障碍和重复性行为都有了好转的迹象。罗氏也在年赞助了一项早期试验，结果发现另一种mGluR5阻断剂basimglurant似乎能够缓解焦虑。
不过，就在诺华和罗氏准备启动更大规模的试验时，在拉什大学为这两家公司开展研究的贝里-克拉维斯却有些担心了：这两种药物针对的都是神经元之间的突触，而突触在脑的早期发育阶段是最容易塑造的，也就是说它们理应对儿童效果最好。然而两家公司提出的试验方案却都只针对成人和青少年。从成人和青少年入手，当然是大型临床试验的典型步骤，但是如果这些试验没有显出功效，那么两家公司继续在儿童身上开展试验的可能就很渺茫了。（他们在儿童身上开展过早期的药物安全性研究，但后来的大型试验中都没有儿童参与。）
关于两家公司对于药效的评估计划，贝里-克拉维斯也有保留意见。FDA要求制药公司在开始临床试验前先要明确所谓的“效果评估”（out白殿疯病治疗方法中科白癜风医院健康庆双节
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